En 1604, el Lic. Cristóbal de Rivera, cura de Tlacotepec (entre Tecamachalco y Tehuacán), y su hermana María destinaron un fondo considerable para la fundación de una cuna para niños expósitos, nombrando por patrón al obispo Diego Romano (1578-1606) y sus sucesores. Dicen que el motivo fue que, “yéndose a recoger una noche, vió estar unos canes comiéndose una criatura”. Al hospital se dió el título de S. Cristóbal, en honor del fundador. Era costumbre (en 1714) que los Jueves Santos se mostraban los niños al público, para que todos se convencieran con qué aseo y limpieza se cuidaban y a fin de que personas caritativas sacasen unos de ellos del instituto. La dirección de éste estaba a cargo de un rector, generalmente un sacerdote, y de una matrona de respeto con el título de rectora que vigilaba a las amas o chichihuas (de chichi ‘mamar’). Desde 1846 (o 1849) el instituto estuvo a cargo de las hermanas de la Caridad, fundadas en París el año de 1634 por el sacerdote francés S. Vicente de Paúl (1576-1660), que también instituyó la obra de los Niños Expósitos. No era una orden monástica, sino una asociación religiosa para servir a los pobres y enfermos. Pronunciaban los votos de obediencia, castidad y pobreza sólo temporalmente, renovándolos cada año y pudiendo separarse de la comunidad en caso contrario. Habían llegado de Europa a México en 1844. Después se les confió también el hospital de S. Pedro y el colegio de S. Vicente de Paúl (véase C. S. Juan Letrán), hasta que fueron expatriadas en 1875, por un conflicto que hubo entre ellas y el gobierno en la Capital. En S. Cristóbal estaban una superiora y 4 hermanas (1852). En 1896 había en el orfanatorio 40 niños con 27 nodrizas. El 1o. de octubre de 1921 el instituto se refundió en el Hospicio. Hasta entonces estuvo en el edificio inmediato al templo, la antigua portería (1746). La casa que sigue hacia el Norte, sirve para una escuela oficial, como ya en 1896.
En los siglos XVII y XVIII el nombre corriente del establecimiento era Hospital o Colegio de Niños Expósitos del Señor S. Cristóbal (1703); cuna la llaman Cerón Zapata (1714), Peña (1835) y la Noticia Curiosa (1860); hospital de cuna, Veytia (1780); casa de expósitos, el padrón de 1832; orfanotrofío, Villasánchez (1746); el nombre moderno de orfanatorio se usa desde mediados del siglo XIX (plano de Ordóñez, 1849).
De capilla sirvió en los primeros tiempos una sala baja, hasta que, en 1666 (o 1676) a 1687, se edificó la actual iglesia, costeada por Francisco Guadalajara, contribuyendo para la obra también el alguacil mayor Alonso Raboso (muerto en 1680). Sus dos torres se arruinaron en el sitio de octubre a diciembre de 1856. Está dedicada, según Veytia, a la Purísima Concepción de la Virgen, y esta advocación se refiere la inscripción latina que se halla en la clave del arco de la portada, en una lápida de forma ovalada: "CONCEPCIO TVA DEI GENITRIX VIRGO GAVIDIVM ANNVNCIAVIT VNIVERSO MVNDO EX TE ENIM ORTVS" (est sol iustitiae, Christus Deus noster); en castellano: "Tu concepción, madre de Dios, anunció alegría al mundo entero. Pues de tí nació (el sol de la justicia, Cristo, nuestro Dios)." La inscripción está incompleta. Cerón Zapata (1714) conoce sólo el título de la Purísima, que él refiere a la Virgen misma. El propio nombre se usa en el sermón fúnebre en las honras de dicho alguacil mayor (1680); "la nueva iglesia de la Purísima" se cita en 1687; "calle que baja de la Purísima a la Plazuela de S. Cristóbal", en 1767, 1744, 1745 ("hospital") y 1762.
En los últimos años se había concedido el templo a las Reparadoras, que antes tenían una capilla propia en la Calle de Espejo.
La cuadra lleva el nombre de S. Cristóbal desde las Ordenanzas de Flon (1796).
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